科研前沿动态 20：年轻循环B细胞通过LTβ驱动肝细胞重编程恢复老年肝脏再生

2026年，中山大学于Journal of Hepatology发表研究，结合临床队列和一系列实验，揭示年轻B细胞来源的淋巴毒素β（Lymphotoxin β）, LTβ-淋巴毒素β受体（Lymphotoxin β Receptor, LTBR）信号轴可诱导门周肝细胞发生短暂体细胞重编程，重塑老年肝脏损伤后再生能力，为老年肝脏再生干预提供了新靶点。

【原文链接】Restoration of aged liver regeneration by youthful systemic factors via LTβ-driven hepatocyte reprogramming - PubMed

背景与目的

随着供体年龄放宽，老年供肝在临床移植中越来越多见。临床观察发现，在劈离式肝移植队列中，同一供肝移植至年轻受者后，其再生比率显著高于移植至老年受者，提示年轻的全身循环微环境能够重激活老年肝脏的损伤修复潜能。肝细胞可塑性下降是肝脏衰老的重要特征，衰老肝细胞在损伤后难以发生去分化重编程生成肝祖样细胞（Liver Progenitor-Like Cell, LPLC）。然而，年轻循环系统中何种免疫细胞及分泌因子启动老年肝细胞重编程、促进再生，仍缺少临床证据与体内机制解析。本研究利用劈离肝移植临床队列联合异时共生小鼠模型，解析年轻循环改善老年肝再生的关键分子与细胞通路，探索老年肝损伤再生的潜在干预策略。

结果与结论

1. 临床队列证实年轻受者循环环境提升老年供肝再生能力

对36对劈离式肝移植（Split Liver Transplantation, SLT）病例进行分析，同一老年供肝移植至年轻受者后，移植物肝脏再生比率显著高于移植至老年受者。单细胞核RNA测序及免疫荧光证实：年轻受者体内，老年来源门周肝细胞可激活重编程程序，出现SOX9⁺HNF4α⁺ 肝祖样细胞，增殖通路显著上调。

2. 年轻循环诱导老年门周肝细胞发生短暂可逆重编程

老年小鼠与年轻小鼠异时共生，接受70%肝部分切除后，老年小鼠肝脏再生明显加快。重编程的LPLC来源于门周成熟肝细胞，而非胆管细胞；该重编程是一过性的，再生完成后LPLC可再分化回归成熟肝细胞，不会发生持续胆管转分化。

3. 年轻B细胞分泌LTβ，通过LTBR-非经典NF-κB通路驱动肝细胞重编程

配体活性预测提示LTβ 是核心效应分子；年轻来源B细胞可浸润至损伤的老年肝脏内，并在肝脏内高表达LTβ；LTβ 结合肝细胞LTBR受体，激活非经典NF-κB通路，促使p52/RelB入核，直接启动SOX9、SOX4等重编程相关基因。B细胞全敲除、肝细胞条件性特异性敲除LTBR，均可消除年轻循环带来的再生获益；补充重组LTα1β2蛋白可回补该再生缺陷表型。

4. LTBR激动剂可药理激活重编程，改善老年肝损伤预后

老年肝切除模型给予LTBR激动抗体，可直接诱导门周肝细胞重编程形成LPLC，提升肝细胞增殖，降低肝损伤，改善小鼠生存率。单次短期LTBR激动干预，可带来肝细胞长期功能年轻化；在本研究观察至给药后第40天，尚未检测到明显肝纤维化。氯膦酸盐脂质体巨噬细胞耗竭实验证实，LTBR激动抗体的促再生效应不依赖巨噬细胞介导。

创新与意义

1.机制创新：重编程发生的细胞空间位置为门周肝细胞，重编程属于损伤诱导、短暂可逆的修复程序，不会永久转分化为胆管细胞；证实B细胞是LTβ的关键来源。

2.临床转化创新：证实年轻循环微环境可重激活老年肝细胞可塑性；阐明B细胞-LTβ-LTBR-非经典NF-κB是介导老年肝再生恢复的关键通路，打通从临床队列到动物机制的证据链。

3.转化启示：短期LTBR激动剂药物干预，有望用于老年供肝术前预处理，或老年患者肝切除术后促进肝脏再生。值得注意的是，已有既往研究提示，LTβ/LTBR信号如果持续过度激活，可诱发肝脏炎症、纤维化甚至肿瘤发生。因此，临床转化中需严格控制给药时程。

总体而言，该研究解析了年轻体液环境逆转老年肝脏再生障碍的分子机制，为老年肝病外科治疗、移植供肝保护提供了全新可干预靶点。