科研前沿动态 19：PD-1阻断激活瘤内抗HBcAg体液免疫抑制肝细胞癌

PD1抑制剂主要激活CD8⁺T细胞。但部分乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）相关肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者T细胞扩增不显著仍能获益，提示存在其他机制。2026年8月，中山大学附属第一医院在 Cancer Cell 发表研究，依托围手术期抗PD1单药治疗复发HBVHCC的Ⅱ期TALENT临床试验，结合临床样本、单细胞测序、空间转录组、B细胞受体（B Cell Receptor, BCR）测序、抗体克隆与小鼠模型，揭示三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structure, TLS）B细胞抗乙肝核心抗原（Hepatitis B Core Antigen, HBcAg）-补体C1q依赖的全新抗肿瘤体液免疫轴，完善乙肝相关肝癌免疫治疗的作用机制。

【原文链接】PD-1 blockade unleashes local hepatitis B virus-related B cell response inhibiting hepatocellular carcinoma - PubMed

背景与目的

抗PD1免疫治疗的经典机制认为其疗效主要源于CD8⁺T细胞介导的细胞免疫。部分复发型HBV相关HCC患者接受围手术期PD-1阻断后，无明显T细胞克隆扩增却仍保持1年以上无复发。TLS与B细胞、浆细胞浸润与多种肿瘤免疫治疗预后相关，但在HBVHCC中TLS内部B细胞如何参与PD1阻断的抗肿瘤效应尚不清晰。本研究旨在解析接受围手术期抗PD1治疗的可切除复发HBVHCC患者肿瘤微环境，挖掘T细胞以外的抗肿瘤效应通路，寻找疗效标志物与潜在联合治疗策略。

结果与结论

1.晚复发获益患者分型
根据免疫细胞特征，实现1年无病生存（Disease-Free Survival, DFS）的晚复发患者分为：①T型晚复发：以PD1⁺ 耗竭性CD8⁺ T细胞大量克隆扩增为主要特征，依靠经典T细胞杀伤发挥疗效；②B型晚复发：T细胞克隆扩增水平较低，但肿瘤内部成熟TLS数量显著增多、滤泡辅助T细胞（Follicular Helper T Cell, Tfh）活化、大量浆细胞浸润，以B细胞/体液免疫作为主要获益来源。

2.B型患者TLS内B细胞产生抗HBcAg特异性抗体
在B型患者TLS中，Tfh细胞辅助B细胞经体细胞高频突变（Somatic Hypermutation, SHM）完成亲和力成熟，产生靶向HBcAg的高亲和力抗体（APR-mAbs）。全部APR-mAb中约23%可结合HBcAg，B型晚复发患者来源者高达38.9%，远高于T型与早复发者（<5%）。抗HBcAg BCR克隆主要为肿瘤独有，提示为局部免疫应答，不诱发全身HBV再激活。

3.HBcAg分泌至胞外成为肿瘤抗原靶点
HBcAg可被肝癌细胞分泌至胞外间隙，成为肿瘤局部抗原靶点。肿瘤组织HBcAg表达水平显著高于配对癌旁组织，且部分定位于细胞外间隙，提示胞外HBcAg是可切除HBV-HCC的潜在肿瘤标志物。

4.HBcAg-抗体复合物经C1q补体通路介导抗肿瘤效应
HCC瘤内高亲和力抗HBcAg抗体与胞外HBcAg结合形成免疫复合物，激活C1q起始的补体通路，产生C3a、C5a趋化片段招募髓系细胞；肿瘤细胞补体抑制蛋白CD59表达低于肝细胞，更易受补体攻击。此外，补体有功能的IgG2a亚型抗HBcAg单抗可抑制HBcAg阳性肝癌生长，而C1q敲除小鼠或补体失活IgG1亚型抗体则无此效果，联合抗PD-1可进一步放大抑瘤效果。

5.HBV相关B细胞特征评分作为疗效预测标志物
基于B型患者B细胞差异基因建立HBV相关B细胞特征评分；免疫治疗应答患者该特征评分显著高于无应答者，具有较好的区分效能，有望用于筛选适合抗PD1治疗的HBVHCC患者。

创新与意义

1.机制创新：打破抗PD1疗效仅依赖CD8⁺T细胞的传统认知，证实肿瘤局部TLS依赖的B细胞体液免疫是独立的抗肿瘤效应通路；阐明“胞外HBcAg瘤内高亲和力抗体C1q依赖补体激活”完整分子链条，解释部分T细胞低扩增患者从免疫治疗获益的分子基础。

2.技术创新：开发了基于空间增强分辨率组学测序（Spatial Enhanced Resolution Omics Sequencing, Stereo-seq）联合单分子实时测序（Single Molecule Real-Time Sequencing, SMRT-seq）空间全长BCR测序的空间系统发育树分析方法。

3.临床转化价值：①解释HBV相关肝癌患者免疫治疗异质性，提供新的疗效预测分子特征；②实验验证了抗HBcAg抗体与抗PD-1联合应用的协同效应；③该应答局限肿瘤局部，不引起全身HBV激活，为乙肝相关肝癌的分层免疫治疗提供安全可靠的新理论依据。

总体而言，该研究揭示了HBV相关HCC抗PD1治疗中一条全新的瘤内体液免疫抗肿瘤轴，拓展了对肝癌免疫检查点抑制剂作用模式的理解，为HCC标志物开发与新联合治疗方案提供了临床前证据。