科研前沿动态 18：dnTGFβRII 武装的 GPC3 CAR-T 治疗晚期 肝癌—— 首个人体 I 期临床与空间多组学机制研究

晚期肝细胞癌治疗失败后陷入困境，常规磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（Glypican-3, GPC3）嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T） 受微环境高转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGFβ）抑制，临床缓解率有限。2026 年浙江大学联合阿斯利康在《Nature》报道首个人体 I 期试验（NCT05155189），通过共表达显性负性转化生长因子 β 受体 II（dominant-negative TGFβ receptor II, dnTGFβRII）的GPC3 CAR-T 细胞制剂 C-CAR031 抵抗 TGFβ 免疫抑制，并整合临床前、临床及空间多组学数据系统阐释药效与耐药机制。

【原文链接】GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma - PubMed

临床前机制基础：体外及患者来源异种移植（patient-derived xenograft, PDX）模型证实，dnTGFβRII 可完全阻断 TGFβ 诱导的 SMAD2/3 磷酸化，在高 TGFβ 环境下维持 CAR-T 的杀伤、干扰素 γ（interferon-γ, IFNγ）分泌及增殖能力，显著下调程序性死亡受体 1（programmed cell death protein 1, PD1）、淋巴细胞活化基因 3（lymphocyte-activation gene 3, LAG3）耗竭标志物，并在高 TGFβ 肿瘤模型中实现普通 CAR-T 无法达到的肿瘤消退。

临床安全性：118 名受试者参与初筛，74 人筛选失败（其中 50 人因 GPC3 表达不达标），最终 36 例 GPC3 阳性、多线治疗失败晚期肝癌患者入组并接受 4 个梯度剂量回输，细胞制备成功率 100%。94.4% 患者发生细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS），仅高剂量组出现 2 例 3 级 CRS；未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（immune effector cell-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome, IEC-HS）。3 例治疗相关严重不良事件中，2 例经对症干预后痊愈，1 例合并肿瘤溶解综合征（tumour lysis syndrome, TLS）的患者最终因肾功能衰竭死亡。

临床疗效：全人群客观缓解率（objective response rate, ORR）为 44.4%（全部为部分缓解 partial response, PR），疾病控制率（disease control rate, DCR）为 91.7%；88.9% 患者靶病灶缩小，病灶中位最佳缩减幅度达 41.6%。中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为4.4 个月，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）4.2 个月，中位总生存期（overall survival, OS）估算为 14.2 个月，研究中位随访时长 22.1 个月，生存获益呈现积极趋势，与一线靶向治疗历史数据方向一致。87.1% 基线甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）升高患者指标显著下降，AFP 水平动态变化可辅助疗效评估。

临床药代动力学与空间组学揭示的耐药机制：细胞回输 2 小时后外周血即可检出 CAR 转基因拷贝，中位达峰时间为回输后第 10 天，给药剂量越高细胞达峰速度越快；2 级及以上 CRS 患者体内 CAR 峰值拷贝数更高，但细胞扩增水平与肿瘤客观缓解无直接关联。数字空间图谱（Digital Spatial Profiler, DSP）、Xenium 原位空间转录组分析显示，肿瘤存在两类核心耐药通路：一是肿瘤细胞发生GPC3抗原丢失；二是肿瘤大量分泌 TGFβ，超出 dnTGFβRII 中和保护能力。过量 TGFβ 会抑制IFNγ 诱导的趋化因子 CCL3/CCL5 分泌，阻断 CCL3/CCL5-CCR5 趋化轴，减少 CAR-T 肿瘤浸润；而治疗响应（PR）患者的肿瘤会上调抗原呈递、细胞凋亡相关基因，肿瘤细胞分泌的 CCL3、CCL5 可通过 CCR5 受体招募 CAR-T 细胞，形成次级抗肿瘤免疫正反馈环路。

综上，C-CAR031 通过 dnTGFβRII 武装改造突破肝癌肿瘤微环境 TGFβ 免疫抑制屏障，在多线难治晚期肝细胞癌中具备可控安全性与可观抗肿瘤活性，完整解析实体瘤 CAR-T 治疗响应、耐药的空间微环境特征，并为后续联合免疫检查点抑制剂、或设计 TGFβ 信号转换型下一代 CAR-T 等策略提供了明确的转化研究依据。