科研前沿动态 17：靶向菌群乙醛通路，工程益生菌可阻断 MASLD 向 MASH 进展

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD）人群基数庞大，多数患者会逐步进展为代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated Steatohepatitis, MASH），出现肝细胞脂毒性损伤、肝脏炎症及肝纤维化，远期可发展为肝硬化、肝细胞癌。目前针对 MASLD/MASH 缺乏有效的干预手段。2026 年6月上海交通大学团队在《Cell Metabolism》发表研究，系统阐明高糖饮食-肠道菌群-内源性乙醛- MMP7致病通路，并构建乙醛降解工程益生菌，为 MASLD 干预提供新策略。

【原文链接】Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - PubMed

背景与目的

现有流行病学研究发现高糖摄入与 MASLD 进展相关，但高糖推动 MASLD 发展的完整机制尚不明确。既往研究多关注外源酒精引发的酒精性肝病，肠道菌群发酵糖分生成的内源性乙醛在 MASLD 中的作用缺乏系统论证。乙醛具备肝细胞毒性，但乙醛是否为驱动 MASLD 进展的关键介质、下游作用分子、能否通过益生菌清除乙醛干预 MASLD 均有待验证。本研究结合人群队列、粪便多组学、细胞及多种小鼠模型，解析菌群源性乙醛介导 MASLD 进展的分子机制，筛选并改造乙醛降解益生菌，验证其对 MASLD 的治疗效果与生物安全性。

结果与结论 

1.人群队列证实糖分摄入与 MASLD 进展存在剂量相关性 研究纳入21万多名英国生物库受试者，校正混杂因素后发现总糖、蔗糖、果糖、葡萄糖摄入越高，MASLD 发病及肝病死亡风险越高，高糖摄入群体肝病生存期显著缩短。长期高脂/高脂高果糖小鼠模型证实，果糖可加速 MASLD 相关脂肪变性、炎症与纤维化。

2.肠道菌群是高糖诱导 MASLD 进展的必要介质 给高脂高糖小鼠饲喂广谱抗生素清除肠道菌群后，小鼠 MASLD 相关表型显著减轻。欧洲非酒精性脂肪性肝病登记库146例患者粪便宏基因组显示：从 MASLD 到 MASH（纤维化期），菌群丙酮酸产乙醛通路丰度持续升高，多数差异菌种携带乙醛合成关键基因。

3.肠道菌群产生的乙醛可独立诱导 MASLD 病变 体外粪便发酵实验证明，MASLD/MASH 患者、高脂高糖小鼠粪便菌群可利用葡萄糖、果糖生成大量乙醛；体内检测发现乙醛经门静脉进入肝脏，且 MASLD 小鼠肝脏乙醛解毒酶 Aldh2 表达下调，乙醛在肝脏蓄积。单纯乙醛干预高脂小鼠，即可诱发显著 MASLD 炎症、纤维化改变。

4.乙醛通过上调肝星状细胞 MMP7 促进 MASLD 肝纤维化  LX2人肝星状细胞实验、肝脏特异性腺相关病毒（AAV） 敲除小鼠证实：乙醛诱导肝星状细胞高表达 MMP7；敲低 MMP7 后，乙醛介导的 MASLD 胶原沉积、纤维化表型显著缓解。

5.分离野生唾液乳杆菌并构建高乙醛降解工程菌株HAM 从长期饮酒且肝损伤程度轻的酒精性肝病患者粪便分离唾液乳杆菌，过表达 adhE 基因构建工程菌Ligilactobacillus salivarius HAM，体外实验证实其乙醛降解能力远高于野生株。

6.口服HAM工程益生菌可缓解小鼠 MASLD 表型 对高脂高糖 MASLD 小鼠间隔灌胃菌株后，小鼠粪便与门静脉乙醛水平下降，肝脏 MMP7、促炎、促纤维化基因表达下调；肝脏脂质堆积、炎症、纤维化病理改善，血清 ALT、AST 降低，且不会大幅改变整体肠道菌群多样性。

7.高剂量长期给药验证菌株无体内毒性 小鼠连续28天高剂量灌胃野生菌与 HAM，心、肝、肾、脾、肺、肠道脏器病理无异常；血清肝、肾功能生化指标无显著差异，菌株体内安全性良好。

创新与意义

1. 机制创新：验证无外源酒精摄入条件下，菌群发酵产生的内源性乙醛是驱动 MASLD 向 MASH 进展的核心介质，阐明乙醛- MMP7 调控肝纤维化分子通路，完善 MASLD 发病机制。

2.干预思路创新：区别常规益生菌笼统调节菌群，通过基因改造菌株特异性降解致病代谢物乙醛，实现 MASLD 靶向干预。

3.转化价值：本研究完成人群队列机制验证、微生物筛选改造、细胞与动物药效、安全性评价完整临床前研究体系，证实靶向乙醛的工程益生菌可有效改善 MASLD，为 MASLD 新药研发提供全新方向。

总体而言，该研究揭示菌群源性乙醛在 MASLD 恶化中的关键作用，同时构建安全有效的乙醛降解工程益生菌，为 MASLD 防治提供新的微生物治疗思路。