科研前沿动态16：阻断 MOXD1-ACOX1 通路有望攻克代谢相关脂肪性肝炎

代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD）已成为全球发病率最高的慢性肝病，其中代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated Steatohepatitis, MASH）是疾病进展的关键阶段。脂毒性持续损伤肝细胞，会逐步诱发炎症、肝纤维化，甚至进展为肝硬化与肝癌，同时合并心血管疾病等多种并发症。目前全球仅有两款药物获批用于 MASH 治疗，且适用范围窄、疗效有限、副作用突出，早期患者更是缺乏有效干预手段。2026 年，一项发表于国际期刊《Gut》的研究取得重大突破，研究团队发现MOXD1-ACOX1是驱动 MASH 进展的核心通路，靶向阻断该通路可显著改善肝脏病变，为 MASH 治疗带来全新方向。 

背景与目的 肝脏是人体脂质代谢的核心器官，脂毒性是 MASH 发生发展的核心诱因。当脂肪酸代谢紊乱时，毒性脂质产物大量堆积，会引发氧化应激、肝细胞损伤与慢性炎症。过往研究证实，过氧化物酶体中的 ACOX1 是脂肪酸 β 氧化的关键限速酶，直接调控脂质稳态，但学界一直未能明确调控 ACOX1 功能的上游核心分子。MOXD1是一种功能尚未被充分解析的蛋白，有研究提示其与肝脏代谢疾病存在关联，但其在MASH中的具体作用、分子机制完全未知。本研究旨在鉴定调控肝脏脂毒性的关键分子 MOXD1，阐明其通过 ACOX1 介导 MASH 进展的完整机制，并验证靶向该通路的治疗效果，挖掘可用于 MASH 治疗的新型小分子药物。

结果与结论 

1. 锁定关键分子： 研究团队证实MOXD1是驱动MASH进展的核心分子。临床样本、动物模型及细胞实验一致显示：随着MASH病情加重，肝细胞内MOXD1表达持续下调，且该变化具有肝细胞特异性。

2. 功能验证： 肝细胞过表达MOXD1会加剧脂滴堆积、升高甘油三酯水平；而敲低MOXD1则可明显缓解脂毒性损伤。

3. 机制解析： MOXD1可直接结合ACOX1-PEX5转运复合物，促进ACOX1向过氧化物酶体转运富集。大量ACOX1激活后，启动脂肪酸氧化，生成乙酰辅酶A与活性氧，进而抑制脂解和脂噬，最终加重肝脏脂肪蓄积与氧化损伤。

4. 关键位点验证： 研究精准锁定了MOXD1上4个与ACOX1结合的关键氨基酸位点（Leu267、Glu270、Glu374、Ala375）。突变这些位点后，二者无法结合，MOXD1的致病功能随之消失。

5. 细胞器代谢联动： 该通路还会干扰过氧化物酶体与线粒体的代谢交互。敲低MOXD1可恢复线粒体脂肪酸氧化能力。

6. 小鼠治疗验证： 在治疗层面，研究人员利用AAV8病毒对已患病小鼠进行肝脏MOXD1敲低，小鼠的肝脂肪变性、炎症、纤维化均得到逆转，糖脂代谢指标显著改善。

7. 小分子药物： 依托AI药物筛选平台，团队筛选出小分子抑制剂rM15。该药物不改变蛋白总量，仅阻断MOXD1与ACOX1的结合。细胞、小鼠及食蟹猴模型均证实，rM15可有效减轻肝脏病变，降脂、抗炎效果稳定。

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创新与意义 本研究的首要创新是明确了 MOXD1 在 MASH 中的病理功能，填补了该分子在肝脏代谢领域的研究空白。不同于传统调控蛋白表达的思路，本研究发现 MOXD1 通过调控 ACOX1 亚细胞转运发挥作用，开辟了代谢肝病机制研究的新视角。其次，完整解析了 MOXD1-ACOX1 信号轴，理清了脂毒性发生的分子链条，完善了MASH发病理论体系。 在临床转化层面，MOXD1-ACOX1 通路成为MASH全新治疗靶点。基因干预与小分子药物双重验证证明，阻断该通路可有效逆转肝脏损伤，且不影响机体基础生理功能。候选药物 rM15 的成功筛选，弥补了现有药物的短板，尤其为早期 MASH 患者提供了治疗新选择。

总体而言，该研究完成了靶点挖掘-机制解析-药物筛选的完整研究闭环，为攻克难治性代谢相关脂肪性肝炎奠定了坚实基础，也为MASH新药研发提供了全新思路。