科研前沿动态14：中国团队破解肝癌早期恶变密码，双演化路径改写治疗格局

肝癌是全球高发的恶性肿瘤，其早期恶变过程因隐蔽性强、机制复杂，长期成为临床早筛早治的难点。2026 年3月，国际顶级期刊《Cancer Cell》刊发中国研究团队的成果。该团队历时9年、筛选4.4万余份临床样本，首次系统解析肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）从癌前病变到极早期癌变的分子与免疫演化机制，提出HCC早期恶变的双演化路径，颠覆多项传统认知，为HCC早筛、早诊、早治提供全新理论依据和潜在靶点。

【原文链接】Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma - PubMed

研究背景与核心目的

HCC早期恶变的关键窗口期是从不典型增生结节（Dysplastic Nodule，DN）到极早期肝癌（Very Early Hepatocellular Carcinoma，veHCC）。本研究利用罕见的“结节内结节”样本，解析该过程的基因组与免疫微环境演变，明确核心驱动因素，揭示分子与免疫机制，为早期干预提供新靶点。

核心结果与结论

TERT基因异常为肝癌恶变“埋下伏笔”，非直接致癌因素

研究发现，82% 的高风险癌前结节存在 TERT 基因异常，远高于无癌变潜力的结节，且异常的 TERT 基因会上调其表达量。但即使TERT 表达升高，79%的癌前结节仍维持端粒缩短状态，65%的veHCC端粒仍缩短或维持稳定，未出现显著延长，证实 TERT 基因异常仅赋予细胞恶变的潜在可能，如同“解开保险扣”，而非直接推动癌变的核心因素。

基因拷贝数异常（Copy Number Abnormality，CNA）是veHCC恶变的核心“驱动力”

从癌前结节到veHCC，单核苷酸突变（Single Nucleotide Variant，SNV）的数量与负担无显著增加，而CNA的负担显著升高。veHCC中出现特异性的染色体片段扩增和缺失，导致癌基因（EGFR、MYC）激活、抑癌基因（TP53、RB1）失活。通过肝类器官模型验证，ECHS1、FGA 等基因的CNA 可直接促进肝细胞恶性增殖，证实CNA是推动HCC早期恶变的核心分子驱动力。

HCC癌前阶段为“免疫荒漠”，veHCC现免疫分型特征

研究颠覆了“HCC源于慢性炎症微环境”的传统认知，发现高风险癌前结节呈现典型的“免疫荒漠”表型：炎症相关通路活性显著降低，促炎基因表达下调，巨噬细胞、T 细胞等免疫细胞浸润稀少。而恶变形成的veHCC分为两种亚型，43% 为“炎症型伴免疫逃逸”，免疫细胞浸润显著增加，但同时启动 PD1/PDL1 通路激活、耗竭 T 细胞富集等免疫抑制程序；其余为“非炎症型”，维持免疫静默状态。值得注意的是，炎症型veHCC的CNA负担显著低于非炎症型，两者呈反向关联。空间转录组分析进一步揭示，炎症型HCC中免疫细胞与肿瘤细胞空间相邻，通过 TGF-β 通路形成局部免疫抑制微环境。

HCC早期恶变存在两条核心演化路径

研究提出HCC早期恶变的双演化路径：一是 CNA 主导型进展，以高CNA负担、低免疫浸润为特征，完全依赖基因组大规模混乱实现恶变，属于“基因异常驱动”模式；二是 伴免疫逃逸的炎症型进展，以低CNA负担、高免疫浸润伴免疫抑制为特征，通过重塑免疫微环境实现恶变，属于“基因+免疫微环境共同驱动”模式。值得关注的是，同一癌前结节可在不同空间位置同时启动两条路径，形成特征迥异的极早期HCC，完美解释了临床HCC的多灶性与异质性。

研究创新点与科学意义

首次解析HCC早期恶变的核心分子调控逻辑

研究明确“TERT 基因异常赋潜能、CNA 推癌变”的早期分子调控规律，首次证实CNA而非SNV，是HCC从癌前病变到veHCC病变的核心驱动，完善了HCC发生的分子演化理论体系。

重构HCC早期免疫微环境的演变规律

该研究首次发现HCC癌前阶段的“免疫荒漠”表型，打破了慢性炎症驱动HCC发生的经典认知，同时鉴定出veHCC的免疫分型特征，阐明炎症型HCC“免疫激活与逃逸并存”的分子机制，为HCC免疫治疗的早期应用提供了关键理论支撑。

提出HCC早期恶变的双演化路径，贴合临床实际需求

研究首次提出veHCC恶变的两条核心演化路径，且证实双路径可在同一患者、同一癌前结节中同时发生，精准解释了临床中HCC的异质性与多灶性特征，为HCC的个体化分层诊疗提供了重要依据，让HCC早期干预从“一刀切”向“精准化”转变成为可能。

为HCC早期防控提供全新临床转化方向

研究明确 TERT 基因异常可作为高风险癌前结节的潜在早筛标志物，为基于组织或液体活检的早期筛查策略提供了理论依据；CNA 相关的染色体不稳定性通路提示了合成致死（Synthetic lethal）等靶向治疗策略的潜在可能性（如针对 1p 缺失等染色体异常的合成致死靶点）；炎症型veHCC的免疫逃逸特征，提示免疫检查点抑制剂可用于HCC早期干预，改变当前HCC治疗以晚期为主的格局，有望大幅提升HCC的早期治愈率，降低HCC死亡率。

这项研究是中国团队在HCC基础研究领域的重大突破，整合了多组学测序、类器官功能验证、空间转录组分析等前沿技术，全面解析了HCC早期恶变的核心机制，为HCC的早期防控提供了全新的理论体系和转化方向，也为全球HCC研究提供了宝贵的临床样本数据和研究思路。