科研前沿动态 13：酒精通过 ATF4/LPLA2 介导的 BMP 代谢调控 HBV 相关肝癌发生发展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球致死率极高的恶性肿瘤，慢性乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）感染与长期酒精滥用是其两大核心高危因素，且二者存在显著协同促癌效应，大幅提升肝癌发病风险。2026年2月，中山大学团队发表在肝病领域顶刊《Journal of Hepatology》的研究，首次揭示了酒精增强HBV诱导HCC发生发展的关键分子机制，同时明确溶酶体磷脂酶 A2（lysosomal phospholipase A2, LPLA2）可作为HBV合并酒精性肝病相关HCC的潜在治疗靶点和不良预后标志物。

【原文链接】：Alcohol activates ATF4/LPLA2-mediated BMP metabolism to enhance HBV-induced hepatocellular carcinogenesis - PubMed

背景与目的

饮酒与 HBV 感染的协同作用是驱动肝癌发生发展的重要诱因，但其背后的核心分子机制仍有待阐明。LPLA2作为溶酶体内关键的代谢调控酶，参与溶酶体磷脂代谢的精细调控；而双单酰甘油磷酸（bis(monoacylglycero)phosphate, BMP）作为溶酶体特异性磷脂，其代谢异常与肿瘤代谢重编程密切相关。本研究聚焦于酒精与 HBV 协同促癌的分子通路，旨在明确 LPLA2 及BMP代谢在这一过程中的关键作用及调控机制，为肝癌的精准防治提供新的理论依据。

关键发现 

1.酒精显著加速HBV相关HCC发生发展：利用HBx转基因小鼠和裸鼠异种移植模型发现，长期酒精摄入可显著促进小鼠自发性HCC形成，加速皮下肿瘤生长，增加肿瘤数量与体积，并提升肝癌标志物AFP的表达水平。进一步的机制研究显示，酒精代谢产物乙醛是介导这一促癌效应的核心介质。

2.酒精诱导HBV相关HCC中BMP磷脂特异性蓄积：脂质组学分析显示，乙醇喂养的HBx转基因小鼠肿瘤组织中，BMP是富集最为显著的脂质类别，10种BMP亚型水平均大幅升高。深入分析发现，BMP的异常蓄积依赖于LPLA2的上调：酒精可提升HCC细胞中LPLA2的表达和酶活性，而敲低LPLA2则可抑制乙醇诱导的BMP蓄积，提示LPLA2是酒精调控BMP代谢的核心节点。

3.酒精通过ER应激/ATF4通路转录激活LPLA2：那么，酒精如何上调LPLA2？研究表明，慢性饮酒可诱导HCC细胞发生内质网应激，进而激活转录因子ATF4；激活后的ATF4可直接结合LPLA2编码基因启动子的关键区域，通过转录激活上调LPLA2表达。功能实验进一步证实，抑制内质网应激可完全阻断乙醇诱导的LPLA2上调，从而确立了ATF4作为调控LPLA2的核心分子地位。

4.VPS13C介导ER-溶酶体脂质转运为BMP合成提供底物：LPLA2的上调仅是BMP合成的一个环节，其合成过程还需充足的底物供给。由于BMP的合成以磷脂酰甘油（Phosphatidylglycerol, PG）为前体，而溶酶体本身缺乏PG，研究进一步发现，酒精诱导的内质网应激可增强ER-溶酶体接触，并借助脂质转运蛋白VPS13C将ER中的PG转运至溶酶体，从而为LPLA2催化合成BMP提供必要的底物来源。这一发现完善了BMP合成的完整链条。

5.LPLA2/BMP通过激活MAPK/ERK通路促进HCC细胞增殖：BMP蓄积之后如何驱动HCC进展？功能实验显示，LPLA2过表达在体内外均可显著促进HCC细胞增殖、加速细胞周期G1/S转换，而敲低LPLA2则抑制肿瘤生长并促进癌细胞凋亡。机制上，LPLA2催化产生的BMP可特异性激活MAPK/ERK信号通路，进而上调c-MYC、Cyclin D1等增殖相关分子的表达；更重要的是，使用ERK抑制剂或中和BMP均可完全逆转LPLA2的促癌效应，证实BMP-MAPK/ERK是该通路的核心下游机制。

6.LPLA2在HCC中高表达且与不良预后密切相关：结果显示，LPLA2在HCC组织中的表达显著高于癌旁组织，且在HBV合并酒精性肝病的HCC患者中，其组织表达水平和血清酶活性均为最高；生存分析表明，LPLA2高表达与HCC病理分期进展相关，是HCC患者总生存期缩短的独立危险因素。

创新与意义 

本研究首次阐明了“酒精-乙醛-内质网应激-ATF4-LPLA2-BMP-MAPK/ERK”这一信号轴，揭示了酒精通过调控溶酶体磷脂代谢增强HBV相关HCC发生发展的核心机制，填补了该领域空白。研究证实LPLA2是HBV合并酒精性肝病相关HCC的关键促癌分子，靶向抑制LPLA2或阻断BMP代谢可有效抑制酒精助推的HCC进展，为精准治疗提供了新靶点；同时，LPLA2的组织表达水平和血清酶活性可作为HCC不良预后的潜在标志物。

本研究首次揭示了酒精通过激活ATF4/LPLA2介导的BMP代谢增强HBV诱导HCC发生的分子机制：LPLA2调控BMP代谢激活MAPK/ERK通路，驱动HCC恶性进展。该发现深化了对酒精与HBV协同促癌的认知，为HCC预防、预后评估及靶向治疗提供了新思路，对合并饮酒史的HBV相关HCC患者具有重要临床意义。