科研前沿动态12：代谢分区主导肝细胞癌起源，GSTM-铁死亡通路成关键调控靶点

    肝脏的代谢分区是维持正常生理功能的核心特征，不同肝小叶分区的肝细胞在基因表达、代谢特化上存在显著差异。2026年1月，一项发表于《Science》研究首次系统性揭示，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的起源具有严格的代谢分区依赖性，肝小叶3区富集的谷胱甘肽S-转移酶M亚家族（GSTM2/GSTM3）通过抑制铁死亡，成为驱动肝癌发生的关键分子，为理解肝癌发病机制及开发靶向疗法提供了全新视角。

【原文链接】 The origin of hepatocellular carcinoma depends on metabolic zonation - PubMed

背景与目的

HCC的发生发展与慢性肝损伤引发的基因突变密切相关，但癌前突变细胞为何仅在特定区域发展为肿瘤，代谢分区是否参与调控肿瘤起源，长期以来尚不明确。已知CTNNB1 和ARID2是HCC中高频共突变基因，且肝脏代谢分区（小叶1区至3区）决定了肝细胞的功能特化，但两者在肝癌发生中的关联缺乏深入研究。本研究旨在明确代谢分区对肝癌起源的调控作用，解析分区特异性基因驱动癌变的分子机制，为肝癌的精准防控提供理论依据。

结果与结论

1.肝癌起源具有显著的3区偏好性：通过利用具有分区特异性的Cre-loxP系统构建小鼠模型，在肝小叶1区和3区分别诱导Ctnnb1/Arid2共突变，发现3区突变小鼠的肝癌发生率（90%）和肿瘤数量（平均9.62个）显著高于1区（发生率59%，平均3.68个）。即使在Arid2杂合突变或仅 Ctnnb1单突变模型中，3区仍为肝癌起源的优势区域, 表明肝细胞所处的代谢分区位置是其能否癌变的关键决定因素。

2.Gstm2/Gstm3是3区驱动肝癌的核心基因：筛选小叶1区与 3 区差异表达基因发现，3区高表达的Gstm2 和Gstm3对肝癌启动至关重要。CRISPR介导的Gstm2/Gstm3敲除可使肝癌发生率显著降低，而在1区特异性过表达Gstm3，可将肝癌起源从3区转移至1区。临床数据进一步提示，人类HCC组织中GSTM3的高表达与患者较短的总生存期显著相关，提示了其重要的临床预后价值。

3.突变克隆的命运取决于分区微环境：研究追踪了癌前克隆的动态命运，发现1区的Ctnnb1/Arid2突变克隆虽能通过更高的增殖能力长期存续并占据优势，但其癌变潜能较低；相反，3区的突变克隆虽在数量上随时间减少，但存留者具有极强的癌变能力。空间转录组分析揭示，无论突变起源于哪个分区，突变细胞都会获得3区样的代谢基因表达特征。这表明，分区微环境所赋予的特定代谢表型，而非单纯的克隆扩张能力，是决定细胞最终能否癌变的关键前提。

4.GSTM通过抑制铁死亡促进肝癌启动：GSTM2/3作为Ⅱ相解毒酶，通过催化谷胱甘肽结合反应，有效抑制脂质过氧化，从而抵抗铁死亡。敲除Gstm2/3会加剧癌前细胞的氧化应激并诱发铁死亡；而过表达铁死亡抑制蛋白FSP1则可完全逆转因Gstm3缺失导致的肿瘤抑制表型。使用GSTM化学抑制剂依他尼酸进行处理，能模拟基因敲除效果，使模型小鼠的镜下肿瘤负荷减少约75%，且该效应特异性地作用于肿瘤启动阶段，不影响正常肝细胞功能。

5.分区依赖性致癌机制具有普适性：这一规律并非限于CTNNB1/ARID2驱动的HCC。在其他非WNT通路驱动的肝癌模型（如DEN化学诱导、NRAS^G12V/shp53突变诱导）中，肿瘤同样表现出显著的3区起源偏好，并且其发生发展依赖于Gstm3的功能。这证明，代谢分区主导的癌变模式，是多种肝癌亚型的一个共同且根本的特征，为开发广谱性的肝癌预防策略奠定了理论基础。

创新与意义

1.重塑肝癌起源认知：首次明确代谢分区是肝癌起源的核心调控因素，打破了 “克隆扩张能力决定癌变潜能” 的传统认知，揭示了 “分区微环境-代谢基因-铁死亡” 的全新致癌逻辑，为肝癌发生机制研究提供了新范式。

2.建立代谢分区与癌变的分子桥梁：鉴定出GSTM2/3作为分区特异性致癌基因，阐明其通过抑制铁死亡调控癌前细胞存活的关键作用，首次将肝脏代谢分区特征与肿瘤抑制性细胞死亡通路关联，丰富了代谢重编程驱动癌症的理论体系。

3.提供精准治疗新策略：发现依他尼酸等GSTM抑制剂可特异性阻断3区起源的肝癌发生，且靶向该通路对正常肝脏功能无明显影响，为肝癌高危人群（如肝硬化患者）的化学预防提供了安全有效的候选药物。同时，GSTM2/3表达可作为预测肝癌起源风险的生物标志物，助力临床精准分层管理。

本研究深刻揭示了肝脏代谢分区在肝癌起源中的决定性作用，为从代谢调控角度干预肝癌发生提供革命性的新思路，有望推动肝癌防治策略从被动的晚期治疗，向主动的早期预警与精准预防发生根本性转变。