科研前沿动态8：人类MASLD肝内免疫图谱揭示纤维化相关免疫抑制网络

    2025年9月，由哈佛大学医学院麻省总医院的 Nadia Alatrakchi 团队在《Nature Immunology》杂志发表了一篇题为《Single-cell atlas of human liver and blood immune cells across fatty liver disease stages reveals distinct signatures linked to liver dysfunction and fibrogenesis》的论文。该研究通过构建跨越代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD） 与 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH）全疾病谱系的配对肝-血免疫细胞单细胞转录组图谱，揭示了与肝损伤和纤维化进展相关的独特免疫抑制网络，为理解慢性肝病的免疫病理机制提供了前所未有的视角，并为开发新的靶向疗法指明了方向。

【原文链接】：Single-cell atlas of human liver and blood immune cells across fatty liver disease stages reveals distinct signatures linked to liver dysfunction and fibrogenesis - PubMed

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病及其进展为MASH是全球最常见的肝病，可导致肝纤维化、肝癌和感染易感性增加。免疫细胞在MASLD/MASH的炎症和纤维化中扮演核心角色，但由于人类肝脏样本获取困难以及缺乏涵盖疾病全阶段的研究，阶段特异性的免疫学靶点一直难以明确。

关键结论

1.免疫抑制性细胞在MASH中富集：随着MASH进展，肝脏调节性T细胞、单核髓源性抑制细胞、TREM2+S100A9+巨噬细胞以及S100hiHLAlo型 2常规树突状细胞（cDC2s）等免疫抑制性细胞群体显著富集。

2.T细胞功能失调：肝脏细胞毒性T细胞的功能随炎症增加，但随纤维化进展而下降，并呈现耗竭特征；相反，自然杀伤细胞驱动的毒性作用则持续增强。

3.单核-巨噬细胞系统驱动纤维化：研究确定了S100+单核细胞作为M-MDSCs，它们可能分化为表达S100A9的促纤维化巨噬细胞。此外，在晚期MASH中观察到巨噬细胞向单核样状态的“去分化”现象。

4.树突状细胞亚型失衡：启动CD8⁺ T细胞的经典1型树突状细胞随纤维化减少，而启动CD4⁺ T细胞并具有免疫调节功能的cDC2s则增加，这导致了细胞免疫应答从细胞毒性向炎症/调节性偏移。

5.肝星状细胞通讯改变：肝星状细胞与免疫细胞之间的相互作用在疾病早期最为活跃，并在不同阶段动态变化，共同驱动纤维化进程。

研究创新

1.独特的人类队列与样本：研究首次使用肝细针穿刺这一微创技术，对覆盖MASLD/MASH全谱系的配对人类肝脏与血液样本进行单细胞测序，获得了富含免疫细胞且未经酶消化的高质量数据。

2.多组学与计算生物学整合：结合单细胞转录组、轨迹推断、细胞间通讯分析等多种计算方法，系统性地描绘了免疫细胞的功能状态、分化路径和相互作用网络。

3.机制与验证并重：不仅在转录组层面发现规律，还通过免疫荧光和免疫组化在患者肝组织和MASH小鼠模型中，对关键发现（如S100A9+巨噬细胞的扩增）进行了蛋白水平的验证。

4.提出致病新范式：随着MASLD/MASH进展，肝脏免疫微环境向免疫抑制和耗竭状态转变，这解释了患者同时面临纤维化进展、肝癌风险增加和感染易感性升高的矛盾临床结局。

    该研究构建的资源图谱为深入理解人类慢性肝病中的免疫可塑性与功能障碍奠定了基础，并为开发旨在逆转免疫耗竭和抑制纤维化的新型靶向疗法提供了路线图。