科研前沿动态7：母体肥胖介导肝脏巨噬细胞编程诱发子代脂肪肝

    2025年8月，德国波恩大学 Elvira Mass 教授团队在《Nature》杂志发表了一篇题为《Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease》的论文，该研究通过小鼠模型揭示了母体肥胖如何通过影响胎儿肝脏中的库普弗细胞（Kupffer cells, KCs），影响子代的肝脏健康，为理解脂肪肝疾病的发病机制提供了新的视角，并为潜在的治疗策略提供了科学依据。

【原文链接】：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease - PubMed

研究背景

母体肥胖是全球范围内日益严重的健康问题，与多种代谢紊乱相关，如胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病。尽管 KCs在肝脏代谢和免疫功能中起着重要作用，但其在母体肥胖相关代谢疾病中的具体作用和机制尚不清楚。该项研究旨在探究母体肥胖如何通过影响胎儿肝脏KCs，进而损害子代肝脏健康。

关键结论

1. 母体肥胖导致子代脂肪肝：母体肥胖的子代在成年后表现出脂肪肝，主要表现为肝脏脂质含量增加。

2. KCs的代谢重编程：母体肥胖导致KCs的代谢状态发生改变，从氧化磷酸化转变为糖酵解，这种改变在成年后仍然存在。

3. KCs的起源：尽管经历了母体肥胖和脂肪肝环境，KCs仍然保持卵黄囊起源，这表明它们可以作为代际间的信息传递者。

4. KCs通过分泌因子促进脂肪积累：母体肥胖的KCs能够通过分泌因子促进肝细胞中的脂质积累。

5. Hif1α在KCs编程中的作用：在巨噬细胞中特异性敲除Hif1α基因可以防止KCs的代谢编程，从而避免脂肪肝的发展。

研究创新

1.动物实验设计：首先将雌性小鼠分为两组：一组接受标准饮食（CD），维持正常体重；另一组则接受高脂饮食（HFD）长达8周，使其发展为肥胖并出现胰岛素抵抗，这与人类孕期肥胖的情况类似。然后，这些小鼠产下的子代进行了交叉哺乳：一部分“肥胖妈妈”的后代由“苗条妈妈”喂养，而另一部分“苗条妈妈”的后代则由“肥胖妈妈”哺乳。断奶后，这些小鼠进一步被分为两组，分别继续接受标准饮食或高脂饮食。通过这种复杂的实验设计，研究人员能够精准地分析孕期、哺乳期以及成年后饮食对后代健康的影响。

2. 多种模型的综合应用：通过多种遗传和药理模型，包括小鼠模型、命运图谱、KCs耗竭与补充、Hif1α基因敲除等，精准揭示了母体肥胖对KCs的影响及其在脂肪肝发展中的作用。

3. 多组学分析：结合代谢组学、转录组学和蛋白质组学分析，全面剖析了母体肥胖对子代KCs和肝脏代谢的影响。

该研究不仅揭示了母体肥胖如何通过影响胎儿肝脏中的KCs来影响子代的长期肝脏健康，还为理解脂肪肝的发病机制提供了新的视角。此外，这项研究还为开发针对KCs或Hif1α的治疗方法提供了科学依据，可能有助于预防和治疗由母体肥胖引起的脂肪肝。