科研前沿动态4：人类成人肝细胞类器官的代谢功能研究

2025年4月，《Nature》杂志在线发表了一篇题为《Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions》的论文，详细描述了成人肝细胞类器官（HHOs）培养条件、特性以及在再生医学和药物发现中的潜在应用，实现了人类成人HHOs的长期自我更新，并展示了与体内肝细胞相当的代谢功能。

【原文链接】：Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions - PubMed

研究背景

肝脏是关键代谢器官，负责多种功能，如糖异生、尿素循环和药物代谢。肝细胞功能障碍可致肝衰竭，需移植治疗。代谢性肝病发病率上升，但缺乏有效预防和治疗手段，部分原因是缺少可靠的体外肝细胞模型。现有培养方法虽能维持原代肝细胞功能，但无法长期扩增。因此，开发能长期扩增且保持代谢功能的HHOs培养系统意义重大。

关键结果和结论

信号通路调控与细胞命运：激活Wnt和STAT3信号通路能显著促进人类成人HHOs的长期自我更新，而激活YAP信号会促使肝细胞向胆管细胞谱系分化。相比之下，通过激活STAT3信号通路可有效促进肝细胞的增殖，同时抑制胆管细胞分化，从而维持肝细胞的身份和功能。

体外代谢功能模拟：在优化的培养条件下，HHOs能够在体外形成具有胆汁分泌网络的肝细胞索状结构，并展现出与体内肝细胞相当的主要代谢功能，包括胆汁酸合成、脂肪生成、药物代谢和糖异生等。这些结果表明，该培养系统能够高度模拟体内肝细胞的代谢特性，为体外研究提供了可靠的模型。

体内再生潜力：在体内实验中，HHOs能成功植入小鼠肝脏并重新构建代谢区域结构，显示出良好的再生潜力和分化能力。

研究创新

通过激活Wnt和STAT3信号通路，成功解决了人类成人肝细胞在体外扩增过程中面临的代谢功能丧失和胆管细胞分化问题。此外，开发了一种优化的分化培养条件，通过去除微环境因子并补充激素，进一步提升了HHOs的代谢功能。这种培养系统不仅能够长期扩增肝细胞，还能保持其代谢功能，为研究肝细胞的代谢机制、药物筛选和再生医学提供了新的工具。另外，成功实现了基因编辑在HHOs中的应用，为模拟先天性代谢性肝病的功能模型提供了可能。

研究意义

    本研究开发的人类HHOs培养系统，不仅在体外实现了肝细胞的长期扩增和代谢功能维持，还在体内实验中展示了良好的再生潜力和分化能力。这一成果为研究肝细胞的代谢机制、药物筛选和再生医学提供了新的平台，有望推动肝病治疗策略的发展。通过基因编辑技术的应用，该培养系统还为模拟和研究先天性代谢性肝病提供了新的工具，为未来个性化医疗和精准医学的发展奠定了基础。总之，这项研究不仅在基础研究领域取得了重要突破，也为临床应用提供了新的可能性，具有重要的科学和临床意义。