2025年5月，《Nature》杂志在线发表了一篇题为《Granzyme K activates the entire complement cascade》的论文，揭示了Granzyme K（GZMK）在激活补体系统中的关键作用，为理解炎症和自身免疫疾病提供了新视角。
【原文链接】：Granzyme K activates the entire complement cascade - PubMed
研究背景
补体系统是免疫防御的重要组成部分，其激活可产生多种效应分子，如过敏毒素C3a和C5a、调理素C4b和C3b以及膜攻击复合体（MAC），在维持组织稳态和抵御病原体方面发挥关键作用。然而，过度的补体激活也会导致多种炎症性和自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）。Granzymes是一类主要由CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和先天样淋巴细胞表达的丝氨酸蛋白酶，其主要功能是诱导病毒感染细胞和肿瘤细胞的死亡，但越来越多的证据表明，某些Granzymes可以通过作用于细胞外底物引发炎症。本研究聚焦于GZMK，这是一种在RA滑膜和其他炎症组织中高度表达的类胰蛋白酶样蛋白酶，其功能此前尚不清楚。
关键实验结果
GZMK的表达与分泌：未刺激的CD8+ T细胞能够持续分泌GZMK，且其分泌不依赖于T细胞受体（TCR）的激活。这与GZMB不同，后者仅在TCR刺激下合成和分泌。
GZMK对补体蛋白的裂解作用：GZMK能直接裂解C4和C2，生成C4b和C2b，进而形成C3转化酶，裂解C3生成C3a和C3b。此外，GZMK还能进一步裂解C5，生成C5a和C5b，启动MAC的组装。
GZMK与补体激活的共定位：在RA滑膜组织中，GZMK与补体激活产物C3b和C5a在空间上高度共定位，表明GZMK可能在局部直接驱动补体激活。
GZMK在疾病模型中的作用：研究人员利用GZMK基因敲除（Gzmk−/−）小鼠模型，分别在抗原诱导性关节炎（AIA）和咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎模型中验证了GZMK的功能。结果显示，Gzmk−/−小鼠在两种模型中均表现出显著减轻的炎症症状和补体激活水平。
创新点：以往研究主要集中在经典的补体激活途径（经典途径、凝集素途径和替代途径），这些途径的激活依赖于特定的模式识别受体（如C1q、MBL等）和相应的启动蛋白酶（如C1s、MASP1/2、CFD等）。本研究首次发现GZMK能够独立激活整个补体级联反应，这为补体激活机制提供了全新视角。
研究意义
本研究首次揭示了GZMK作为一种新的补体激活途径的启动蛋白酶，能够独立于已知的补体激活途径（经典途径、凝集素途径和替代途径）激活整个补体级联反应。这一发现不仅丰富了我们对补体系统激活机制的认识，还为开发针对GZMK的新型治疗策略提供了理论基础，有望用于治疗类风湿关节炎、银屑病等慢性炎症性疾病。此外，由于GZMK在多种慢性炎症和自身免疫性疾病中广泛表达，其介导的补体激活可能在多种疾病背景下发挥重要作用，为未来的研究和临床应用提供了广阔前景。
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