科研前沿动态2：肝脏巨噬细胞通过谷氨酸代谢调控肝脏再生

肝脏作为人体重要的代谢和解毒器官，其再生能力对于维持正常生理功能至关重要。2025年3月，一项发表在《Nature》杂志上的研究揭示了肝脏巨噬细胞在肝再生中的作用，特别是它们通过谷氨酸代谢调控肝再生的机制。这不仅为理解肝再生的分子机制提供了新视角，也为治疗肝脏疾病提供了潜在的新靶点。

背景与目的

肝再生是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型和分子机制。尽管已有研究揭示了部分机制，但关于肝再生的分子机制、影响因素以及特定肝细胞群体的作用仍不清楚。本研究重点关注URI1（unconventional prefoldin RPB5 interactor 1）蛋白质，它通过调节谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase， GS）活性和谷氨酸水平在肝再生中发挥着独特的作用。

关键发现

URI1与GS的相互作用：URI1在肝脏中心区域的肝细胞中特异性表达，并与GS相互作用，激活其活性。URI1缺失导致GS活性下降，谷氨酸水平上升，从而促进肝再生。

谷氨酸的代谢重编程：谷氨酸水平的升高可以代谢重编程骨髓来源的巨噬细胞，稳定HIF1α（Hypoxia-inducible factor 1α， 缺氧诱导因子1α），进而转录激活WNT3（wingless-type MMTV integration site family member 3），促进YAP1(Yes1 associated protein 1)依赖的肝细胞增殖，从而促进肝再生。

肝再生的调控机制：URI1通过调节GS活性维持谷氨酸水平，在肝再生过程中发挥关键作用。在多种肝损伤模型中，补充谷氨酸能增强肝细胞增殖和生存能力。

人类肝脏样本分析：人类肝脏样本中，URI1和GS的表达在肝细胞中共定位，并与免疫细胞中的WNT3表达相关，提示补充谷氨酸可能对处于肝脏移植等待期或接受肝切除术后的患者有益。

创新与意义

肝脏巨噬细胞全新功能及其机制：该研究首次揭示了肝脏巨噬细胞在肝再生中的关键作用，其通过谷氨酸代谢调控肝再生的新机制。具体来说，谷氨酸是肝脏巨噬细胞代谢的关键因子，能调节肝细胞的WNT3信号通路，进而影响肝再生。

肝再生调控新机制：通过单细胞RNA测序和代谢组学等方法，揭示了肝脏巨噬细胞通过谷氨酸代谢调控肝再生的新机制，为未来临床治疗提供了新思路，特别是谷氨酸可能对处于肝脏移植等待期或接受肝切除术后的患者有益。

本研究揭示了URI1通过调节GS活性和谷氨酸水平在肝再生中的关键作用。谷氨酸通过影响巨噬细胞的代谢状态和HIF1α的稳定性，进而促进肝再生。这些发现不仅增进了我们对肝再生机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，特别是在肝脏移植和肝切除术后的恢复过程中。