科研前沿动态1：肝脏星状细胞通过R-spondin 3调控肝脏分区、大小和功能

肝脏作为人体重要的代谢和解毒器官，其正常功能的维持对于生命健康至关重要。2025年3月，一项发表在《Nature》杂志上的研究揭示了肝脏星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）在肝脏生理功能中的全新角色，特别是它们通过分泌R-spondin 3（RSPO3）来调控肝脏分区、大小和功能。这不仅为理解肝脏的生理机制提供了新视角，也为治疗肝脏疾病提供了潜在的新靶点。

背景与目的

HSCs在肝脏中主要以储存视黄醇和在损伤后介导纤维化而闻名。然而，其在肝脏正常生理功能中的作用尚不清楚。本研究旨在探索HSCs在肝脏分区、大小和功能中的作用，特别是通过分泌RSPO3来调控这些过程的机制。

结果与结论

HSCs对肝脏再生和损伤的影响：通过遗传手段耗竭HSCs，不仅改变了肝脏的WNT信号活性和肝细胞的分区，还显著影响了肝脏的再生能力、细胞色素P450代谢以及对肝毒素的反应。HSCs耗竭的小鼠在部分肝切除术后表现出显著的再生能力下降，肝脏与体重比降低，Ki-67和细胞周期蛋白D1阳性肝细胞数量减少。在注射肝毒素（如APAP和CCl4）后，这些小鼠的肝脏损伤减轻，生存率提高。

HSCs对肝脏分区和代谢功能的调控：HSCs耗竭的小鼠肝脏分区发生显著改变，细胞色素P450代谢酶（如CYP2E1和CYP1A2）的表达和活性发生改变，肝脏分区紊乱。代谢组学分析显示，多个代谢通路发生改变，包括药物代谢、脂肪酸代谢等。这些结果表明，HSCs通过分泌RSPO3调控肝脏的分区和代谢功能。

RSPO3在HSCs功能中的关键作用：研究人员构建了HSCs特异性敲除Rspo3的小鼠模型（Rspo3^ΔHSC），发现这些小鼠表现出与HSCs耗竭小鼠相似的表型，包括肝脏大小的减小、肝细胞增殖能力的下降以及肝脏分区的紊乱。RSPO3的表达在HSCs激活过程中显著下降，并且与肝纤维化和代谢性肝病的严重程度呈负相关，这提示RSPO3在肝脏疾病中可能具有保护作用。

创新与意义

HSCs全新功能及其机制：该研究首次系统地揭示了HSCs在肝脏正常生理功能中的关键作用，特别是其通过RSPO3调控肝脏分区、大小和功能的新机制。具体来说，RSPO3是HSCs分泌的关键因子，能调节肝细胞的WNT信号通路，进而影响肝脏的分区、代谢和再生。

肝脏分区调控的新机制：通过遗传学和细胞生物学手段，揭示了HSCs通过RSPO3调控肝脏分区的新机制，为未来的临床治疗提供了新思路，特别是在酒精和代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病患者中，RSPO3表达随HSC激活而降低，并与预后呈负相关。

这项研究不仅揭示了HSCs在肝脏正常生理功能中的重要作用，还为开发新的治疗肝病的策略提供了潜在的靶点。例如，通过调节RSPO3的表达或其信号通路，可能有助于恢复肝脏的正常功能，促进肝脏再生，或减轻肝脏损伤。

【原文链接】：Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3 - PubMed